Por qué el Premio Nobel de Medicina 2018 representa un punto de inflexión en la guerra contra el cáncer

Hay momentos en la historia de los descubrimientos científicos que marcan el final de una era y el comienzo de una nueva fase para la humanidad.

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El significado de estos puntos de inflexión es a veces evidente. El primer paso del astronauta de la NASA Neil Armstrong sobre la superficie de la luna el 20 de julio de 1969 marcó una nueva fase en la carrera espacial. Otros avances requieren de muchos años para que se manifieste su significado histórico, con un impacto que se apreciará a lo largo de décadas. Ese fue el caso con el desarrollo del reloj mecanizado del siglo XV y la invención del teléfono en 1876.

Los intentos de liberar a las personas de la carga del cáncer se remontan al año 1600 a.C., cuando la enfermedad fue reconocida por primera vez. Pero la idea de utilizar el propio sistema inmunológico de un paciente para eliminar los cánceres agresivos es mucho más reciente. El premio Nobel Paul Ehrlich postuló por primera vez que el sistema inmunológico podría controlar los tumores hace más de 120 años. Desde entonces, los investigadores han intentado reforzar el sistema inmunológico para eliminar el cáncer.

El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2018 fue otorgado hace unos días al estadounidense James P. Allison y al japonés Tasuku Honjo por los descubrimientos que han llevado al desarrollo de nuevos medicamentos que activan el sistema inmunológico y lo impulsan a combatir el cáncer. Estas terapias pueden derrotar incluso los tumores malignos más mortales.

Allison y Honjo han revolucionado nuestra comprensión de cómo el sistema inmunológico reconoce las células tumorales y han creado un cambio de paradigma en la oncología clínica que probablemente alterará la forma en que tratamos el cáncer en el futuro previsible.

Armas para combatir el cáncer

El ganador del Premio Nobel James Allison habla sobre el impacto de su descubrimiento (en inglés).

Hasta la fecha, nuestras mejores herramientas para tratar cánceres agresivos —que sobrepasan los alcances de la cirugía curativa— han sido la radioterapia y los agentes de quimioterapia sistémica.

En su mayor parte, estos tratamientos destruyen las células tumorales que se dividen rápidamente dañando su ADN o interrumpiendo otros procesos celulares esenciales. Esto ha conducido a la mayoría de los avances significativos en el tratamiento que se han logrado hasta ahora, en términos de supervivencia a largo plazo en pacientes con cánceres avanzados.

Creo que pronto la inmunoterapia contra el cáncer igualará —o rivalizará— el impacto de la radiación y la quimioterapia para los pacientes diagnosticados con cáncer.

Para comprender el significado de los descubrimientos de Allison y Honjo, es necesario comprender que los investigadores llevan un siglo buscando una forma de promover una respuesta inmune poderosa contra las células tumorales. Antes del trabajo de Allison y Honjo, los investigadores creían que los cánceres agresivos crecían sin control porque la respuesta inmune era demasiado débil. El consenso fue que si se pudiera estimular el sistema inmunológico, respondería y destruiría las células tumorales invasivas.

Puntos de control inmunológicos

Allison y Honjo, sin embargo, dieron un salto crucial cuando caracterizaron dos vías muy importantes y potentes —los “puntos de control inmunológicos”— que pueden detener la respuesta inmunológica. Estas vías inhiben las células T —las células blancas de la sangre que se encargan de destruir las células infectadas por el virus y las células tumorales— y les impiden “ver” y atacar al tumor.

Allison y Honjo identificaron y caracterizaron dos proteínas diferentes, llamadas CTLA-4 y PD-1, respectivamente, que se encuentran en la superficie de las células T. Cuando estas proteínas interactúan con otras proteínas coincidentes en células tumorales u otras células inmunológicas —como una llave encaja en una cerradura— las células T entran en “modo de reposo” y no atacan al tumor.

En muchos pacientes con cáncer, estas CTLA-4 y PD-1 bloquean la actividad inmune antitumoral. Sin vigilancia inmune, los tumores crecen y se diseminan. Esto significó que los primeros intentos que hicimos para activar el sistema inmunológico fueron como tratar de conducir un automóvil con el pedal del freno presionado hasta el fondo. No importa cuánto lo hayamos intentado, cuánto hayamos pisado el acelerador: los frenos frustraron cualquier progreso.

Pero la investigación de Allison y Honjo condujo al desarrollo de un nuevo tipo de medicamento: los anticuerpos monoclonales que bloquean las vías reguladoras controladas por CTLA-4 y PD-1. Estos medicamentos, llamados inhibidores del punto de control inmunológico, básicamente se adhieren a las proteínas CTLA-4 y PD-1 y les impiden apagar las células T. Estos nuevos fármacos de anticuerpos han conducido a dramáticas regresiones de tumores. Los resultados son tan impresionantes que la FDA ha aprobado su uso para una variedad de cánceres avanzados, como melanoma metastásico, cáncer de pulmón, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello y otros tumores.

Un nuevo arsenal de medicamentos inhibidores del punto de control

La emoción que rodea a la inmunoterapia del cáncer se debe, en gran parte, al hecho de que estos nuevos medicamentos están revolucionando la forma en que tratamos las neoplasias malignas avanzadas en las que la quimioterapia, la cirugía y la radiación han fallado. Además, la inmunoterapia del cáncer ya se ha convertido en el tratamiento de primera opción preferido para algunos casos de melanoma metastásico, la forma más mortal de cáncer de piel. Actualmente se está evaluando como la opción de primera línea sobre la quimioterapia tradicional en otros tipos de cáncer.

CTLA-4 y PD-1 representan solo los dos primeros puntos de control inmunitarios bien caracterizados entre una lista en expansión de objetivos que se han identificado en las células inmunológicas y se consideran importantes para modular la lucha contra los tumores de células T.

Hay más de una docena de inhibidores del punto de control inmunológico que ya han entrado en el desarrollo clínico y hay infinitas posibilidades para combinar estos nuevos inhibidores con los que ya se ha demostrado que mejoran las respuestas clínicas en los pacientes tratados.

Este video muestra cómo el sistema inmunológico destruye las células tumorales con la terapia de inmunoterapia contra el cáncer (en inglés).

Los riesgos de desencadenar el sistema inmunológico

Aunque la terapia inmunológica es un gran avance, no está exenta de riesgos para el paciente. Quitar los "frenos" del sistema inmunológico puede provocar consecuencias indeseables y, en algunos casos, mortales para los pacientes tratados. El poder destructor del sistema inmunológico está estrechamente regulado para proteger a las células normales de ataques que pueden dañar tejidos críticos. La eliminación de los frenos con inhibidores del punto de control puede causar una inflamación dañina en la piel, el intestino, el corazón, los pulmones y otros órganos vitales. Los riesgos pueden acumularse cuando estos potentes inhibidores se combinan. Y los efectos secundarios de la inhibición inmune del punto de control a largo plazo aún no se entienden completamente.

Si bien las respuestas clínicas a estos tratamientos pueden ser dramáticas, las regresiones tumorales a largo plazo se logran solo en una minoría (generalmente menos del 20% al 30% dependiendo del tipo de tumor) de los pacientes tratados. Además, el uso de los inhibidores de punto de control PD-1 y CTLA-4 no ha demostrado ser eficaz contra todos los tipos de tumores. En nuestros propios estudios de tumores cerebrales malignos, mis colegas y yo hemos identificado propiedades únicas que los hacen resistentes a la inmunoterapia y hemos comenzado a identificar estrategias para superar esta resistencia al tratamiento.

Por lo tanto, aún nos queda mucho por aprender y un margen de mejora significativo para maximizar los beneficios de la inmunoterapia para todos los pacientes. No obstante, hemos entrado definitivamente en una nueva era de la medicina clínica con un progreso acelerado en los tratamientos oncológicos.

Más de una de cada tres personas serán diagnosticadas con cáncer durante su vida. A pesar de nuestros avances continuos en la prevención del cáncer y la detección temprana, una proporción significativa de estos individuos se enfrentará a una enfermedad avanzada. Con el rápido y continuo progreso basado en los descubrimientos pioneros de Allison y Honjo, es cada vez más probable que el propio sistema inmunológico de un paciente sea la estrategia más efectiva y la defensa final contra una malignidad progresiva e implacable.

* Duane Mitchell es profesor de neurocirugía en la Universidad de Florida.